جناب آقای دكتر سهراب حلال‌خور
 

تکه هایی از متن به عنوان نمونه : (ممکن است هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود ولی در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل است)

چکیده

مقدمه: سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) شایع ترین سرطان در بین زنان است که هزینه‌های سنگینی را به بیمار و جامعه تحمیل می‌کند.بنابراین بررسی فاکتورهایی که ما را در پیش‌آگاهی و تشخیص کمک کند، بسیار ارزنده خواهد بود. از جمله این فاکتورها بررسی‌های ژنتیکی می‌باشد. وپژوهش های زیادی نشان داده اند که سطح ویتامینD رابطه معکوس با میزان ابتلا و پیشرفت بیماری دارد و از آنجا که گیرنده ویتامین Dیعنی VDR واسطه اثرات ضد سرطانی ویتامینD می‌باشد، لذا بررسی پلی‌مورفیسم‌ های ژن گیرنده می‌تواند کمک زیادی در شناسایی ارتباط میان این ژن و سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) بنماید.

مواد و روش کار: در این مطالعه اثر پلی‌مورفیسمTaqI ژن VDR در احتمال بروز بیماری در میان جمعیت زنان مازندرانی بررسی شده و همچنین سطح سرمی ویتامینD در این جمعیت اندازه‌گیری شد.در این مطالعه مورد – شاهدی دو گروه از زنان شامل گروه مبتلا به سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) و گروه سالم انتخاب شدند واز آنها دو نمونه شامل خون تام (جهت استخراج DNA) و سرم (برای اندازه‌گیری سطح ویتامینD ) تهیه شد. ابتدا سطح سرمی ویتامینD باروش کمی لومینسانس اندازه‌گیری شد و سپس قطعات ژنی مربوط به پلی‌مورفیسم TaqI بر روی ژن VDR با روش PCR تکثیر شد و ژنوتیپ آن ها تعیین گردید.

نتایج:میانگین سطح سرمی ویتامینD در افراد بیمار4814/1±412/13میکروگرم بر دسی لیتر و در افراد کنترل 8780/1±771/19میکروگرم بر دسی لیترتعیین شد وبین سطح سرمی ویتامینD با بیماری ارتباط معنا دار دیده شد (01/0=P).فراوانی الل های t وT در هر دو گروه تقریبا یكسان بوده است مقدار P برای الل Tو t 634/0 اندازه گیری شد . بررسی نسبت شانس نشان داد که احتمال ابتلا به سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) در افراد با ژنوتیپ tt تقریباً 18/1 برابر می‌باشد.

نتیجه گیری: این مطالعه نشان داد که ارتباط بین پلی‌مورفیسم TaqIبا بروز سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) معنی‌دار نیست ولی ارتباط کاهش سطح ویتامینD با افزایش احتمال ابتلا به این سرطان کاملاً معنی‌دار است.

كلید واژه :

سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) ، پلی‌مورفیسمTaqI ، ژن گیرنده ویتامینD (VDR) ، ویتامینD

مقدمه:

سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) بیماری شایعی است كه حدود10% کل انواع سرطان ها را در جمعیت زنان ومردان تشکیل می دهد و دومین سرطان شایع پس از سرطان ریه می باشدو22% انواع سرطان را دربین زنان شامل می شود   ) آسوس و دلگادو1 ،2005; حمیدی و همکاران2،2003).

در حدود پنج تا ده درصد از سرطان ها به طور كامل ارثی هستند.سرطان را می توان باروش های متعددی ، از جمله حضور علائم خاص و آزمایش های غربالگری، یا تصویربرداری پزشکی تشخیص داد،هنگامی سرطان قابل تشخیص است که با بررسی میکروسکوپی از نمونه بافت تشخیص داده شود.سرطان معمولا با شیمی درمانی، پرتو درمانی و عمل جراحی درمان می شود .اماشانس زنده ماندن در این بیماری بسیار متفاوت است .نوع ، محل سرطان و میزان بیماری در شروع درمان مهم است.با وجود این سرطان می تواند افراد را در همه سنین تحت تاثیر قرار دهد ،اما خطر ابتلا به سرطان به طور کلی، با بالا رفتن سن افزایش می یابد.

در سال 2007 سرطان عامل مرگ ومیر13 درصد از بشربوده است و در سرتاسر جهان نرخ سرطان به خصوص دركشورهای در حال توسعه وابسته به سن و تغییر در شیوه زندگی جمعی روبه افزایش است (جمال و همکاران3،2011).

به دلیل فراگیربودن این بیمارى تحقیقات زیادى براى شناسایى علت ایجاد این بیمارى صورت گرفته است كه براساس آنها از جمله عواملى كه باایجادسرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) می تواند مرتبط باشد عبارتست از:

افزایش سن، بروز اولین دوره قاعدگى قبل از 13 سالگی و یائسگى پس از 51 سالگی ،زادوولد و شیر دهی ،اشعه به قفسه سینه و یا صورت قبل از سن 30 سالگی،داشتن اضافه وزن، نوشیدن الكل، عدم ورزش، استعمال دخانیات ، نسبت قد به وزن (BMI)، استفاده از منابع خارجى استروژنى، سطح برخى هورمون هاى آندوژن،عوامل ژنتیكی، سابقه خانوادگى سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) وسابقه بیماری هاى خوش- خیم PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) را می توان نام برد. همچنین مصرف مواد غذایی گیاهی و حیوانی) خن و همکاران4،2010).

ویتامین D علاوه بر نقشش در هموستازی كلسیم و سلامتی استخوان به عنوان یك عامل ضدسرطانی نیز شناخته شده است.كه در مقابله با بسیاری از سرطان ها از جمله سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج   شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) فعالانه عمل می كند ( شاو و همکاران5،2012).

ویتامین D اثرات ضدسرطانی خود را با واسطه گیرنده اش VDRو رونویسی از ژن های هدف (مانند BRCA1 ، P53 و غیره ) اعمال می کند( آنگ و همکاران1 ،2009).

بنابراین بررسی ویتامین D به عنوان یک عامل بالقوه موثر در کاهش ابتلا و نیز درمان سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) ضروری به نظر می رسد.

بیان مسأله:

سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) جزء ژنتیکی  قوی دارد،بطوریکه خطر بروز سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) برای خانمی با یک ویا بیش از یک خویشاوند درجه یک  مبتلا به این سرطان،به ترتیب سه و ده برابر می باشد(نوسبایوم و همکاران2 ،2001).

بر اساس رفرنس دیگری خطر بروز سرطان  PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) برای زنان تا سن 80 سالگی نداشتن هیچ خویشاوند درجه یک مبتلا به این سرطان 8/7%و برای زنان بایک و یا دو خویشاوند درجه یک مبتلا ، به ترتیب 13%و 21%خواهدبود ( حمیدی و همکاران،2003).

تاثیر ویتامین D وگیرنده اش (VDR) بر عملكرد چرخه سلولی تا حدودی نشان داده که فرم فعال ویتامین  D   یعنی 1,25(OH)2 D3 تنظیم کننده بالقوه ای در کنترل رشد و تمایز سلولی می باشدو شواهد اخیر نشان می دهند که در مرگ سلولی،تهاجم توموری و رگ زایی نیز نقش بسزائی دارد، طوری که می توان گفت در تنظیم بروز و  پیشرفت سرطان نقش دارد. مسیر کلاسیک سنتز 1,25(OH)2D3 شامل هیدروکسیلاسیون موقعیت های 1و 25 ویتامین D3 جذب شده از طریق روده و یا ساخته شده در پوست،به ترتیب به کبد و کلیه منتقل و تبدیل به فرم فعال D3 می شود.اما اخیراًً کنترل متابولیسم موضعی 1,25(OH)2D3در بافت ها توسط هیدروکسیلازهای بافتی به خصوص در ﺁنزیم  کاتابولیزه کننده اصلی یعنی24- هیدروکسیلاز مورد توجه قرارگرفته است.مسیر کلاسیک سیگنالینگ1,25(OH)2D3  باواسطه VDR که نوعی فاکتور نسخه برداری برای ژن های هدف 1,25(OH)2D3 است، صورت می  گیرد.

اثرات این مسیر شامل مهار رشد سلولی و نیز مهار تهاجم توموری است . مسیر های سیگنالینگ  سیتوپلاسمی که به طور روز افزونی در حال شناسایی هستند نیز احتمالا در کنترل رشد و تمایز سلولی نقش  دارند،اما این مسیرها در مرگ سلولی نیز نقش دارند. 1,25(OH)2D3 دارای اثرات مهار کنندگی مهمی بر  G1/S Checkpoint سیکل سلولی با افزایش بیان مهار کننده های کینازی وابسته به سایکلین های P27 و  P21 و نیز با مهار سیکلین D1 است.

ممکن است که موجب القا مرگ سلولی یا به طور غیر مستقیم از طریق اثر بر روی گیرنده رشد شبه انسولینی و فاکتور آلفای نکروز توموری و یا به طور مستقیم از طریق سیستم خانواده Bcl-2 ، مسیر سرﺁمید،گیرنده های مرگ(به عنوان مثال Fas ) و مسیر های پروتیین کینازی فعال شده توسط استرس(P38 و کیناز N ترمینال Jun) شود. اثر مهارکننده گی 1,25(OH)2D3 بر تهاجم و متاستاز توموری نشان داده شده و مکانیسم آن شامل مهار سرین پروتئیناز ها،متالو پروتئینازها و رگ زایی است. مدارک دال بر اثر ویتامین D3 بر سرطان شامل شواهدآزمایشگاهی  مبنی بر تاثیر ویتامین D3 بر رشد سلولی،تمایز سلولی،مرگ سلولی،تهاجم ومتاستاز توموری، و نیز شواهد اپیدمیولوژیکی درارتباط با همبستگی بین وقوع و میزان پیشرفت سرطان با اختلال در متابولیسم ویتامین D3 و برخی از پلی مورفیسم های ژن VDR است.ضمنا آنالوگ هایی از ویتامین D3 به عنوان عوامل شیمی درمانی سرطان معرفی شده اند (داسو و همکاران1،2005 ;اوسبورن و هاچنسن2،2002). مطالعات نشان می دهند که 1,25(OH)2D3موجب مهار رشد سلولی و نیز القاء مرگ سلولی در سلول های سرطانی PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) هم در In vitro و هم در In vivo می شود( والرانس و ولش3 ،2004).

VDR درغدد PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) طبیعی بیان می شود، یعنی جایی که به عنوان عامل مهار تکثیر و القاء کننده تمایز  سلولی عمل می کند و این نشان می دهد که 1,25(OH)2D3 در تنظیم مهار رشد سلول های اپی تلیال PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) نقش دارد(ولش و همکاران4 ،2003).

ضمناً میزان بیان ژن VDR یعنی سطح mRNA این ژن در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) همانند سرطان های  کولون و ریه کاهش و در سرطان تخمدان شدیداًً افزایش می یابد ( اندرسون و همکاران5،2005). ژن VDR با طولی بالغ بر Kb 75 درمنطقه كروموزوم14-12q12 قرار داشته ودارای پلی مورفیسم های مختلفی است كه ارتباط برخی از آن ها با بعضی از بیماری ها بررسی شده است. پلی مورفیسم FokI  كه در سمت′ 5  ژن VDR در اگزون 2 قرار دارد ، موجب كوتاهتر شدن محصول پروتئینی این ژن می شود BsmI  و TaqI اثری بر محصول پروتئینی حاصل ندارند،زیرا جایگاه پلی مورفیك BsmI در  اینترون 8 قرار دارد وجایگاه پلی مورفیك TaqI واقع در اگزون 9 به گونه ای است كه هر دو الل آن همان اسید آمینه یعنی ایزولوسین را كد می كنند. مكانیسمی كه از طریق آن این پلی مورفیسم ها ممكن است بر روی  عملكردمحصول ژن VDR تاثیر بگذارند، مشخص نیست، اما احتمالا ازطریق تاثیر بر روی پایداری mRNA ، تنظیم فعالیت

نسخه برداری وكارایی ترجمه موجب تغییر عملكرد این ژن می شوند ( ماکیشیما و همکاران1،2002; گوی و همکاران2 ،2003; داردن و همکاران3،2003(.