چکیده

مقدمه : اندومتریوز عبارتست از اختلالی چند عاملی که در آن بافت مشابه پوشش داخلی رحم (آندومتر ) در نقاطی غیرمعمول در حفره داخلی شکم ظاهر می شود که همراه با درد و ناباروری است . عوامل بروز این بیماری تا حد زیادی ناشناخته هستند و بر طبق شواهد اندومتریوز یکی از بیماری های مولتی فاکتوریال و پلی ژنیک به حساب می آید که جنبه ژنتیکی قوی دارد . ژنP53 یک ژن سرکوبگر تومور است که در پرولیفراسیون و رشد سلول و جلوگیری از شکل گیری تومورهای مختلف موثر است و احتمالا تاثیر فراوانی در بروز این بیماری و به دنبال آن ناباروری دارد . ژن PAI1 در تخریب و بازسازی بافت در حالت طبیعی و بیماریزا موثر می باشد . همچنین در تنظیم سیستم فعال کننده پلاسمینوژن نقش دارد . تغییر حالت پروتئولیتیک به عنوان یک عامل خطر در پیشرفت اندومتریوز مورد توجه می باشد . هدف از این مطالعه بررسی همراهی پلی مورفیسم های شایع دو ژن P53 و PAI1 با بیماری اندومتریوز در جمعیت ایرانی است .

مواد و روش ها : در مجموع 150 خانم با تشخیص قطعی اندومتریوز با کمک لاپاروسکوپی به عنوان گروه بیمار و 150 خانم به عنوان گروه کنترل انتخاب شدند . DNA از خون افراد با استفاده از روش استاندارد رسوب نمکی استخراج شد . ژنوتیپ و فراوانی اللی پلی مورفیسم ها با روش PCR-RFLP تعیین گردید . به منظور تجزیه و تحلیل آماری از نرم افزار SPSS20.0 و از آزمون ²χ و محاسبه OR با CI(95%) آن استفاده گردید . P<0.05 به عنوان سطح معنی داری در نظر گرفته شد .

نتایج : ژنوتیپ پلی مورفیسم های ژن P53 ، کدون 11 (GAG/CAG – Glu/Gln) و کدون 72 (CGC/CCC – Arg/Pro) و کدون 248 (CGG /TGG – Arg/Trp) به طور معناداری در گروه بیماران بیشتر از گروه کنترل بود . کدون 11 (P=0.040) و کدون 72 (P=0.10) و کدون 248 (P=0.028) . و در مقابل تفاوت معنی داری بین فراوانی ژنوتیپی واللی در پلی مورفیسم -675 4G/5G در ژن PAI-1 بین گروه بیمار و کنترل مشاهده نشد .

بحث : در این تحقیق فراوانی پلی مورفیسم های ژن P53 در بیماران مبتلا به اندومتریوز افزایش نشان داد که احتمالا نشان دهنده همراهی این ژنوتیپ ها با بیماری اندومتریوز است . همچنین وجود اختلاف معنی داری بین ژنوتیپ های پلی مورفیسم های ژن P53 در گروه بیمار و شاهد نیز تائید کننده این مطالعه است . ولی اختلاف معنی داری بین ژنوتیپ 4G/5G در ژن PAI-1 مشاهده نشد . از آنجائیکه این مطالعه برای اولین بار در جمعیت ایرانی بررسی شد مطالعه جمعیت های بزرگتر برای تائید یافته ها لازم است .

واژه های کلیدی : اندومتریوز ، P53 ، PAI1 ، مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن ، پلی مورفیسم

 اندومتریوز :
اندومتریوز یکی از بیماریهای شایع زنان است که در آن سلول ها از پوشش داخلی رحم (آندومتر ) در خارج از حفره رحم ظاهر می شود . بافت اندومتریوز در نقاطی غیرمعمول در قسمت پایینی حفره داخلی شکم بوجود می آید که این بافت های غیرطبیعی مشتمل بر غدد و استروما در خارج از حفره رحم می باشند . (ونزل و همکاران ،2003 ؛ هالیس و آریسی ،2004 )[1] حفره رحم با سلول های آندومتر پوشیده شده است که تحت تاثیر هورمون های زنانه هستند . سلول های مشابه آندومتر (اندومتریوز ) در مناطق خارج از رحم تحت تاثیر تغییرات هورمونی هستند و واکنش و پاسخ هایی مشابه سلول هایی که درون رحم یافت می شوند ، را به تحریکات می دهند . علائم اغلب با سیکل قاعدگی تشدید می شود . اندومتریوز به طور معمول در طول سال های باروری دیده می شود . این‌ بافت‌ ممكن‌ است‌ روی‌ سطح‌ تخمدان‌؛ پشت‌ رحم‌ و در حفره‌ لگنی‌؛ روی‌ دیواره‌ روده‌؛ سایر نواحی و اعضا به ترتیب برحسب میزان بروز عبارتند از: پری تنئوم، بن بست خلفی صفاق، رباطهای رحمی – خاجی، لوله های فالوپ، سطح رحم، سپتوم ركتوواژینال و در موارد نادر در اسكارهای سزارین و عمل جراحی، دیافراگم، ششها، مغز، بازو، ساق پا، پلور و ریه ومثانه و ندرتاً در نقاطی‌ دورتر به‌ وجود آید. (لیبوویک و همکاران ، 2001 )[2] آندومتریوز به‌ چهار مرحله‌ محدود، خفیف‌، متوسط‌، و شدید تقسیم‌ می‌شود كه‌ بیانگر محل‌ قرارگیری‌ و شدت‌ اختلال‌ هستند. این‌ اختلال‌ می‌تواند در هر سنی‌ از بلوغ‌ تا یائسگی‌ رخ‌ دهد اما در سنین‌ 30-20 سالگی‌ بیشتر دیده‌ می‌شود. شیوع کلی اندومتریوز به طور واضح شناخته نشده است و براساس عوامل و شرایط مختلف از جمله موقعیت جغرافیایی و نژاد متغیر می باشد. ( کیتاواکی و همکاران ، 2003 )[3] شیوع اندومتریوز در زنان نابارور و بارور به ترتیب حدود 30 – 10 درصد تخمین زده می شود. (دی هوگه و همکاران،2004 )[4] اندومتریوز یک یافته شایع در زنان نابارور است . از آنجا كه محل بروز بیماری بستگی به نحوه انتقال بافت اندومتر به محل دارد و در بیشتر موارد این انتقال بوسیله قاعدگی برگشتی صورت می گیرد . بنابراین این بافت معمولا محدود به حفره لگنی است . تخمدان شایع ترین محل بیماری اندومتریوز است و تقریبا در 50 % موارد هر دو تخمدان گرفتار هستند . علائم ممکن است بستگی به   مکان اندومتریوز فعال داشته باشد. البته این حالت کلی ندارد و از نشانه های شایع درد لگن در تظاهرات مختلف است .

( بولتی و همکاران ، 2010 )[5] هیچ درمان قطعی و کاملی برای اندومتریوز وجود ندارد ، اما می توان آن را از راه های مختلفی از جمله داروهای ضد درد و درمان های هورمونی و جراحی درمان کرد .

) علائم و نشانه ها :
1-2-1 ) درد لگن :

علامت عمده بیماری اندومتریوز درد لگن عود کننده است . این درد ممکن است رنج های مختلفی از خفیف تا شدید داشته باشد که در هر دو طرف لگن ، کمر ، ناحیه مقعد و حتی پاها رخ می دهد . میزان دردی که یک خانم احساس می کند ارتباط کمی با میزان یا مرحله(1- 4 ) اندومتریوز دارد . برخی از زنان با درد کم یا بدون درد آزار دهنده با وجود داشتن اندومتریوز شدید یا اندومتریوز با زخم دیده شده اند ، در حالیکه در زنان دیگر ممکن است درد شدید داشته باشند ولی دارای چند ناحیه کوچک مبتلا به اندومتریوز باشند . ( استراتون و بروکلی ، 2011 )[6] علائم درد مرتبط با اندومتریوز ممکن است شامل موارد زیر باشد:

اختلالات قاعدگی : قاعدگی دردناک ، گاهی اوقات گرفتگی عضلات ناتوان کننده ، درد ممکن است در طول زمان بدتر شود ( درد پیش رونده )
درد مزمن لگن : همچنین دردهای کمر مرتبط با لگن
سوزش ادرار : دفع ادرار اورژانسی ، گاهی اوقات ادرار دردناک
درد ضرباندار ، مالشی و کشیدگی در پاها اغلب توسط زنان مبتلا به اندومتریوز گزارش شده است . در مقایسه با زنان مبتلا با اندومتریوز سطحی ، کسانیکه مبتلا به بیماری عمیق هستند به نظر می رسد بیشتر احتمال درد کشنده و از داخل پایین کشیدن پا دارند . ( بالارد و همکاران ، 2010 )[7] ضایعات اندومتریوز به تحریک هورمونی واکنش نشان می دهد و ممکن در زمان قاعدگی منجر به خونریزی شود . خون به صورت منطقه ای تجمع می یابد که سبب تورم ، و باعث پاسخ التهابی با فعال شدن سایتوکاین ها می شود . این فرایند ممکن است باعث درد شود . درد نیز می تواند از بهم چسبیدن اندام های داخلی به یکدیگر یا اسکارهای اندام های داخلی ایجاد شود . لوله های فالوپ ، تخمدان ، رحم ، روده و مثانه می توانند با یکدیگر چسبندگی پیدا کنند که به صورت درد روزانه دیده می شود و فقط محدود به دوران قاعدگی نمی باشد . همچنین ضایعات اندومتریک می توانند برای خود عصب فراهم کنند ، در نتیجه یک تعامل مستقیم و دو طرفه بین ضایعات اندومتریک و سیستم عصبی مرکزی ایجاد می کند . به طور بالقوه تولید انواع تفاوت های فردی در نوع و محل درد ایجاد می شود ، در برخی از زنان به یک بیماری منحصر به فرد می شود .  ( استراتون و بروکلی ، 2011 )

1-2-2 ) ناباروری :

بسیاری از زنان مبتلا به ناباروری ممکن است اندومتریوز داشته باشند . همانطور که اندومتریوز می تواند منجر به تغییر شکل آناتومیکی و چسبندگی شود ( باندهای فیبری که بین بافتها و ارگان ها پس از بهبود از یک جراحی تشکیل می شود ) . علت ممکن است به راحتی قابل درک نباشد ، با این حال ارتباط بین ناباروری و اندومتریوز مبهم باقی می ماند زمانیکه وسعت اندومتریوز محدود شده است . (اسپروف و همکاران ، 1999 )[8] پیشنهاد شده است که ضایعات اندومتریک فاکتورهایی ترشح می کنند که برای گامت ها یا جنین یا معادل آنها زیان آور است . اندومتریوز بیشتر احتمال دارد که در برخی زنان که به دلایل دیگری سقط داشته اند و به دلایل ثانویه ایجاد شود . به همین دلیل ما موارد ناباروری مرتبط با اندومتریوز را بررسی و مدنظر قرار می دهیم . ( بایالوس و آگراوال ، 2000 )[9]

1-2-3 ) دیگر نشانه ها :

از دیگر نشانه ها یبوست (بالارد و همکاران ، 2010 ) ، و خستگی مزمن است . علاوه بر درد در دوران قاعدگی ، درد ناشی از بیماری می تواند در دیگر روزهای ماه نیز رخ می دهد . درد می تواند با تخمک گذاری و یا همراه با چسبندگی باشد ، درد بوسیله التهاب در حفره لگن ایجاد می شود . درد در طی دفع ادرار و مدفوع نیز ممکن است احساس شود . همچنین در هنگام حرکات کل بدن مانند ورزش ، ایستادن ، راه رفتن نیز ایجاد می شود . اما شدیدترین درد معمولا با قاعدگی است و بسیاری از زنان دارای پریودهای وحشتناک هستند ، همچنین درد می تواند یک هفته قبل از قاعدگی آغاز شود و در طی قاعدگی و پس از آن نیز ادامه داشته باشد و یا می تواند دائمی باشد . هیچ درمان قطعی برای اندومتریوز شناخته شده نیست .    ( کولت و دونز ، 2011 )[10] تحقیقات کنونی نشان داده است که ارتباطی بین اندومتریوز و انواع خاصی از سرطان بویژه سرطان های تخمدان ، لنفوم غیر هوچکین و مغز وجود دارد . (پیرس و همکاران ، 2012 ؛ فار نزهت ، 2012 ؛ ادیبرت ، 2005 )[11] اندومتریز اغلب با لیومیوما[12] یا آدنومیوز[13] رخ می دهد ، همچنین اختلالات ایمنی نیز دیده می شود . در یک بررسی که در سال 1988 در ایالت متحده انجام شد به طور قابل توجهی کم کاری تیروئید ، فیبرومالیژیا[14] ، سندرم خستگی مزمن[15] ، بیماری های خود ایمنی ، آلرژی و آسم در زنان مبتلا به اندومتریوز در مقایسه به جمعیت عمومی بیشتر دیده شد .

1-3 ) عوارض :

عوارض اندومتریوز شامل زخم داخلی ، چسبندگی ، کیست لگن ، کیست تخمدان ، کیست پاره شده روده[16] ، انسداد حالب که ناشی از چسبندگی لگنی است . ناباروری می تواند مربوط به شکل گیری اسکار و پیچیدگی آناتومیکال در اثر اندومتریوز باشد . با این حال اندومتریوز ممکن است در برخی مسیرها نیز نظیر سایتوکاین ها و سایر مواد شیمیایی که ممکن است ترشح شود و با فرایند تولید مثل تداخل می کند . التهاب صفاقی نیز ناشی از سوراخ شدن روده نیز می تواند در اثر اندومتریوز اتفاق بیفتد . اندومتریوز تخمدان ممکن است بارداری را به دلیل و آبسه و یا پارگی پیچیده کند . (یوادا و همکاران ، 2010 )[17]

1-4 ) ریسک فاکتورها :

1-4-1 ) آلودگی محیط :