دستگاه­های بدن آن­ها دچار حساسیت دائمی می­گردد و این افراد در طول زندگی در برابر استرس­های خفیف واکنش‌های شدیدی نشان می‌دهند (پینل؛ 1392). «مطالعات میدانی حاکی است که حتی دوره­های گذرای محرومیت کودک از مادر می­تواند سبب تغییر پاسخ­های بعدی وی نسبت به استرس شود، شواهدِ افزایش فعالیت‌ [1]HPA در 20 تا 40 درصد بیماران افسرده­ی سرپایی و 40 تا 60 درصد بیماران افسرده یافت شده است» (کاپلان و سادوک؛ 1387).

2-3-1-3- آسیب مغزی و اختلالات خلقی
 

شواهدِ دالّ بر صدمه­ی مغزی، متمرکز بر سه ناحیه در مغز هستند، نواحی بادامه و قشر پیش­پیشانی که در ادراک و تجربه کردن هیجان نقش دارند و ناحیه دیگر که از چند منطقه­ی انتهایی دستگاه دوپامینی مزوتلانسفال تشکیل شده است که در تجربه کردن احساس لذّت نقش دارد. افراد افسرده با فقدان احساس لذّت مواجه هستند، لذا می‌توانند نابهنجاری در ساختار مذکور داشته باشند (پینل ؛ 1392).

2-3-2- عوامل ژنتیک
 

این عوامل که عمدتاً بر مطالعه­ی خانواده­ها، بررسی فرزند خوانده‌ها و مطالعه‌ی دو‌قلوها متمرکز بوده است، در پی‌ یافتن ریشه‌های ارثی اختلالات خلقی است. در بررسی­های صورت گرفته­ی مرتبط با ریشه‌های ارثی اختلالات خلقی در خانواده‌ها، تحقیقات مؤید خطر ابتلای فرزند به اختلال خلقی به میزان 10 تا 25 درصد است، هنگامی که یکی از والدین مبتلا به این اختلال باشد، خطر ابتلا زمانی بیشتر است که اعضای مبتلا بستگان درجه‌ی اوّل باشند. در مطالعات فرزندخوانده‌ها نیز میزان خودکشی موفق در بستگان تنی آزمودنی‌های دچار بیماری خلقی شش برابر و میزان ابتلا به اختلال یک قطبی سه برابر افزایش می­یابد. امّا مطالعه‌ی دوقلوهای همسان به تأثیر 50 تا 70 درصدی عوامل ژنتیکی در سبب­شناسی اختلالات خلقی اشاره دارد، همچنین میزان همگامی اختلال خلقی در دوقلوهای یک تخمکی 70 تا 90 درصد و در دوقلوهای دو تخمکی 16 تا 35 درصد گزارش شده است (کاپلان و سادوک؛ 1387).

2-3-3-  نظریه ­های روان­شناختی
 

این نظریه­ها به عوامل روان­کاوانه، عوامل روان­پویشی، عوامل شناختی، درماندگی آموخته شده و وقایع استرس­زای زندگی اشاره دارند. در روان­کاوی و براساس نظریه­ی فروید؛ با تصور و یا از دست دادن ابژه­ی[2] محبوبی که در ذهن درونی شده باشد، شکل مرضی از داغدیدگی (سوگ[3]) ایجاد می­گردد. این سوگ به شکل افسردگی شدید، همراه با احساس گناه، بی­ارزشی و افکار خودکشی در­می­آید. با توجه به عوامل روان­پویشی؛ هنگامی که احساسات دوسوگرایانه نسبت به ابژه­ی درون فکنی شده، معطوف به «خود» می‌شوند، داغ‌دیدگی یا سوگ مرضی به افسردگی تبدیل می­شود.