دانلود پایان نامه ارشد: مدلسازی QSAR سمیت مایعات یونی |
چکیده
سمیت سلولی سری متنوعی از 227 مایع یونی (بدست آمده از پایگاه دادهی تاثیرات زیستی مایعات یونی UFT/Merck) حاوی 94 کاتیون ایمیدازولیوم، 53 پیریدینیوم، 23 پیرولیدینیوم، 22 آمونیوم، 15 پپریدینیوم، 10 مورفولینیوم، 5 فسفونیوم و 5 کویینولینیوم در ترکیب با 25 نوع آنیون متفاوت، با استفاده از پارامترهای ساختاری آنها و با بهرهگیری از رویکرد QSAR تخمین زده شد. مدلهای خطی و غیر خطی جهت پیشبینی سمیت مایعات یونی با استفاده از روشهای رگرسیون خطی چندگانه (MLR)، شبکهی عصبی پرسپترون چند لایه (MLP NN) و الگوریتم ژنتیک ساخته شدند. کیفیت و اعتبار مدلهای پیشنهادی نیز با استفاده از روشهای ارزیابی داخلی و خارجی مورد بررسی قرار گرفت. همچنین، قلمرو کاربرد مدل نیز برای مدل ارائه شده محاسبه گردید. نتایج حاصل نشان دادند که نیمهی کاتیونی مایعات یونی بیشترین سهم را در بروز فعالیت سمی این ترکیبات بر عهده داشته و نیمهی آنیونی دارای سهم کمتری میباشد. اطلاعات ساختاری ارائه شده در این کار میتواند جهت طراحی منطقی مایعات یونی ایمنتر مورد استفاده قرار گیرد.
واژههای کلیدی
مایعات یونی، شبکهی عصبی پرسپترون چندلایه، الگوریتم ژنتیک
فهرست مطالب
عنوان صفحه
فصل اول: مقدمه. 1
1-1) اجزای اصلی QSAR 3
1-2) انواع روشهای QSAR 4
1-3) اهداف QSAR 5
1-4) نگاهی گذرا برمایعات یونی 5
فصل دوم: تئوری.. 8
2-1) جمعآوری سری دادهها………………………………………………………………………………………………………………..10
2-1-1) روشهای تقسیم بندی سری دادهها……………………………………………………………………………………………….10
2-1-1-1) تحلیل خوشهای (CA)……………………………………………………………………………………………………….11
2-1-1-2) انواع خوشهبندی……………………………………………………………………………………………… …………….12
2-1-1-3) اندازهگیری فاصله ……………………………………………………………………………………………………………13
2-1-1-4) دستهبندی تفکیکی……………………………………………………………………………………………………………14
2-1-1-4-1) دسته بندی مبهم C- میانگین………………………………………………………………………………………….14
2-1-1-4-2) الگوریتم دستهبندی QT………………………………………………………………………………………………15
2-1-1-4-3) خوشه بندی K- میانگین………………………………………………………………………………………………15
2-2) بهینهسازی ساختارهای مولکولی…………………………………………………………………………………………………………………………….17
2-3) محاسبه توصیفکنندههای مولکولی 17
2-3-1) توصیفکنندههای
ساختاری………………………………………………………………………………………………………………………..19
2-3-2) توصیف کنندههای توپولوژیکی……………………………………………………………………………………………………………………19
2-3-2-1) توصیفکنندههای جزء……………………………………………………………………………………………………………………..19
2-3-2-2) اندیسهای توپولوژی 19
2-3-2-3) توصیفکنندههای زیرساختاری 20
2-3-2-4) توصیفکنندههای محیطی………………………………………………………………………………………………………………….20
2-3-3) توصیفکنندههای هندسی.. 20
2-3-4) توصیفکنندههای الکترونی.. 21
2-3-5) توصیفکنندههای فیزیکو شیمیایی………………………………………………………………………………………………………………..21
2-3-6) توصیفکنندههای توسعه یافته………………………………………………………………………………………………………………………21
2-3-7) توصیفکنندههای LFER……………………………………………………………………………………………………………………………22
2-4) تجزیه و تحلیل آماری توصیفکنندهها و انتخاب مؤثرترین آنها…………………………………………………………………………………..22
2-4-1) الگوریتم ژنتیک (GA)……………………………………………………………………………………………………………………………….23
2-4-1-1) اصول الگوریتمهای ژنتیکی…………………………………………………………………………………………………24 2-4-1-2) روشهای انتخاب…………………………………………………………………………………………………………………….25
2-5) ایجاد مدلهای آماری 26
2-5-1) رگرسیون خطی چندگانه…………………………………………………………………………………………………………..26
2-5-2) شبکههای عصبی پرسپترون چندلایه(MLP)…………………………………………………………………………………….27
2-5-2-1) تک نرون و ساختار (MLP)………………………………………………………………………………………………..28
2-5-2-2) پرسپترون چند لایه……………………………………………………………………………………………………………30
2-5-2-3) آموزش شبکههای عصبی MLP……………………………………………………………………………………………30
2-6) انتخاب بهترین مدل و ارزیابی اعتبار مدل انتخاب شده 33
2-6-1) قلمرو کاربرد مدل………………………………………………………………………………………………………………….37
2-7) نرم افزارهای مورد استفاده………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………38
2-7-1) بسته نرم افزاری Hyperchem………………………………………………………………………………………………………………………38
2-7-2) بسته نرم افزاری MOPAC…………………………………………………………………………………………………………………………..38
2-7-3) بسته نرم افزاریSTATISTICA 39
2-7-4) نرم افزار دراگون. 39
2-7-5) نرم افزار CODESSA………………………………………………………………………………………………………………………………..39
فصل سوم: مدلسازی QSAR سمیت مایعات یونی.. 41
3-1) روش کار 43
3-1-1) سری دادهها………………………………………………………………………………………………………………………………………………43
3-1-2) محاسبه و پیشپردازش توصیفکنندهها…………………………………………………………………………………………………………53
3-1-3) انتخاب اعضای سریهای آموزشی و ارزیابی به روش خوشهبندی k-میانگین……………………………………………………….54
3-1-4) انتخاب بهترین توصیف کننده و مدلسازی خطی…………………………………………………………………………………………….55
3-1-5) مدلسازی غیر خطی با شبکهی عصبی مصنوعی پرسپترون چند لایه. 56
3-2) بحث و نتیجهگیری 57
3-2-1) تفسیر توصیفکنندهها………………………………………………………………………………………………………………………………..75
3-2-2) بررسی نتایج……………………………………………………………………………………………………………………………………………..61
3-2-3) ارزیابی نتایج مدل………………………………………………………………………………………………………………………………………63
3-3) جمعبندی نهایی 65
فصل چهارم: پیشبینی دمای ذوب مایعات یونی و نمکهای مربوطه با بهرهگیری از رویکرد QSPR.. 67
4-1) روش کار 70
4-1-1) سری دادهها………………………………………………………………………………………………………………………………………………70
4-1-2) محاسبه و پیشپردازش توصیفکنندهها…………………………………………………………………………………………………………72
4-1-3) تقسیمبندی سری دادهها توسط روش تحلیل خوشهای……………………………………………………………………………………….73
4-1-4) انتخاب متغیر و مدلسازی خطی……………………………………………………………………………………………………………………74
4-1-5) مدلسازی به روش شبکهی عصبی پرسپترون چند لایه (MLP) 77
4-2) بحث و نتیجهگیری 79
4-2-1) تفسیر توصیفکنندهها………………………………………………………………………………………………………………………………..79
4-2-2) ارزیابی نتایج مدلها…………………………………………………………………………………………………………………………………..81
4-3) جمعبندی نهایی…………………………………………………………………………………………………………………………………………………82
منابع. 83
فهرست شکلها
عنوان صفحه
شکل 2-1: طرحی ساده از خوشه بندی سلسلهای…………………………………………………………………………………………………………….. 13
شکل 2-2: شمایی کلی از الگوریتم ژنتیک……………………………………………………………………………………………………………………. 25
شکل 2-3: شمایی کلی از یک نرون……………………………………………………………………………………………………………………………… 29
شکل 2-4: ساختار کلی پرسپترون تک لایه…………………………………………………………………………………………………………………….. 29
شکل 2-5: ساختار شبکه پیشرو دولایه با توابع سیگموید در لایه پنهان و لایه خروجی………………………………………………………….. 30
شکل 2-6: کمینه کلی و کمینه محلی……………………………………………………………………………………………………………………………. 31
شکل 2-7: ساختار کلی آموزش با ناظر…………………………………………………………………………………………………………………………. 32
شکل 3-1: شمایی از شبکهی بهینه شدهی پرسپترون………………………………………………………………………………………………………….. 57
شکل 3-2: نمودار مقادیر تجربی سمیت در برابر مقادیر محاسبه شده با مدل پرسپترون چند لایه……………………………………………….. 62
شکل 3-3: نتایج تحلیل حساسیت………………………………………………………………………………………………………………………………….. 63
شکل 3-4: قلمرو کاربرد مدل ارائه شده به صورت نمودار ویلیامز……………………………………………………………………………………… 64
شکل 1-4: نمودار حاصل از آنالیز خوشهای……………………………………………………………………………………………………………………. 76
شکل 4-2: نمودار تغییر ضریب همبستگی و لگاریتم خطای استاندارد مدل در برابر تعداد توصیفکنندهها…………………………………. 75
شکل 4-3: شبکهی عصبی پرسپترون طراحی شده جهت پیشبینی دمای ذوب مایعات یونی…………………………………………………….. 78
شکل 4-4: نمودار حاصل از تحلیل حساسیت…………………………………………………………………………………………………………………… 79
شکل 4-5: قلمرو کاربرد مدل……………………………………………………………………………………………………………………………………….. 81
فهرست جدولها
عنوان صفحه
جدول 3-1: سری دادههای سمیت تجربی و پیش بینی شده به صورت (log EC50)……………………………………………………………… 44
جدول 3-2: ماتریس ضرایب همبستگی بین توصیفکنندههای انتخاب شده………………………………………………………………………….. 55
جدول 3-3: آنیونهای متنوع به کار رفته در ساختار مایعات یونی موجود در سری داده………………………………………………………….. 60
جدول 3-4: پایههای کاتیونی به کار رفته در سری داده……………………………………………………………………………………………………… 61
جدول 3-5: نتایج حاصل از مدلهای خطی و غیر خطی…………………………………………………………………………………………………….. 62
جدول 4-1: مقادیر پیشبینی شده و تجربی دمای ذوب مایعات یونی……………………………………………………………………………………. 70
جدول 4-2: ماتریس ضرایب همبستگی بین توصیفکنندههای انتخاب شده………………………………………………………………………….. 76
جدول 4-3: ضرایب و آمارههای مدل MLR………………………………………………………………………………………………………………… 77
جدول 4-4: نتایج حاصل از مدلهای خطی و غیرخطی……………………………………………………………………………………………………… 78
مقدمه
کمومتریکس[1] یا شیمی سنجی در حقیقت کاربرد علوم آمار، کامپیوتر و ریاضی در شیمی میباشد [1]. از روشهای ذکر شده برای درک بهتر اطلاعات شیمیایی که در آزمایشگاه بدست میآید استفاده میشود، به این صورت که با استفاده از تحلیل دادههای شیمیایی بدست آمده اطلاعات مفید استخراج می شود تا با توجه به این اطلاعات بتوان آزمایشهای مورد نظر را با بازدهی بهتر طراحی کرد.کاربرد روشهای ریاضی در شیمی سابقه دیرین دارد ولی با توجه به پیشرفت علوم کامپیوتر و کاربرد آن در علوم روشهای کمومتریکس در دهه اخیر پیشرفت بسیار داشته است. در این دو دهه روشهای کمومتریکس مختلفی توسط شیمیدانها با کمک متخصصین علوم کامپیوتر، ریاضی و آمار ارائه شده است. بسیاری از شیمیدانها و کسانی که از روشهای کمومتریکس استفاده میکنند دانشمند سوئدی به نام ولد[2]را به عنوان اولین کسی که این روشها را معرفی کرده است نام میبرند و به او لقب پدر علم کمومتریکس را دادهاند [2]. کمومتریکس درشاخههای مختلف شیمی مورد استفاده قرار میگیـرد. بـرخی از کاربردهای آن شامل کنترل فرآیندها، تجزیه و تحلیل و شناخت الگوها، پردازش علائم و بهینه کردن شرایط میباشد. یکی از زمینههای مهم کاربرد کمومتریکس در مطالعاتی است که خواص مولکولها را به ویژگیهای ساختاری آنها نسبت میدهد. موارد خاصی از این تحقیقات و مطالعات شامل موارد رابطهی کمی ساختار-فعالیت[3](QSAR)، رابطهی کمی ساختار-سمیت[4](QSTR)، رابطهی کمی ساختار-خصوصیت[5](QSPR) است که به منظور سهولت و کلی نگری تمامی این موارد تحت عنوان QSAR قرار می گیرند.
1-1) اجزای اصلی QSAR
یک رابطه ی کمیساختار – فعالیت از سه بخش مجزای زیر تشکیل میگردد ;[3]
دادههای معتبر مربوط به فعالیت یا ویژگی مورد مطالعه که باید مدل سازی و در نهایت پیش بینی شوند. تعدادی از خصوصیاتی که میتوانند برای مدل سازی QSAR مورد استفاده قرار گیرند به شرح زیر میباشند: فعالیت دارویی، فعالیت سمی، خصوصیات فیزیکوشیمیایی و تاثیرات سموم شیمیایی در محیط زیست.
توصیفکنندهها[6] یا همان متغیرهایی که مدل براساس آنها ساخته میشود. ویژگیهای هر ملکول که معمولا با در نظر گرفتن ساختار ملکولی به صورت کمیمحاسبه میشوند، در واقع همان متغیرهای مورد استفاده در مدل سازی میباشند.
روشی (اعم از ریاضی یا آماری) که برای فرمول بندی مدل از آن استفاده میگردد.
روشهای بسیاری جهت مدل سازی QSAR به کار میروند که تعدادی از آنها به قرار زیر میباشند:
رگرسیون خطی چند تایی (MLR)[7]، روشی ریاضی است که معمولا برای برقراری ارتباط بین ویژگیهای ساختاری مولکول و خواص آن در مطالعات QSPR/QSAR به کار میرود. این روش هنگامی که بین توصیفکنندهها برهمکنشی وجود نداشته و ارتباط آنها با فعالیت مورد نظر خطی باشد مفید است.[4]
شبکه عصبی مصنوعی (ANN)[8]، که با تقلید از شبکههای عصبی بیولوژیکی مثل مغز انسان ساخته شدهاند الگویی برای پردازش اطلاعات میباشند که بر پایه اتصال به هم پیوسته چندین واحد پردازشی عمل میکنند [5].
ماشین بردار پشتیبان (SVM)[9]، یکی دیگر از روشهای یادگیری راهنمایی شده است که از آن برای طبقه بندی و آنالیز رگرسیون استفاده میکنند[6] .
کمترین مربعات جزیی (PLS)[10]، این روش با روش MLR، تفاوت چندانی ندارد. تنها فرضیاتی که براساس آن ضرایب متغیرهای مدل محاسبه میگردند در دو روش با هم متفاوت است[7] .
1-2) انواع روشهای QSAR
روشهایQSAR را میتوان به سه گروه تقسیمبندی کرد[8]. اولین روش، QSAR دو بعدی است که در آن ساختار سه بعدی مولکول در نظر گرفته نمیشود. در این روش مولکول با استفاده از یک سری توصیفکنندههای مولکولی نمایش داده میشود که مقادیر عددی آن مشخصه مفاهیم متنوعی از ساختار مولکولی است و در مجموع با در نظر گرفتن فعالیت مشاهده شده مدل پیشگو ساخته میشود.
روش دوم QSAR سه بعدی است که بطور مثال با رهیافت CoMFA[11] نشان داده میشود [8]. در این روش ساختار سه بعدی مولکول مورد بررسی قرار میگیرد. به این منظور ابتدا مولکول در یک شبکه منظم سه بعدی قرار گرفته و سپس برهمکنشهای الکتروستاتیک و فضایی بین مولکول مورد نظر و یک اتم فرضی قرار گرفته در محل نقاط تقاطع این شبکه توری مانند (مثل کربن)، محاسبه شده و به عنوان توصیفکننده استفاده میشود تا با ایجاد مدل، برهمکنشهای الکتروستاتیک و فضایی مطلوب بدست آید. به وضوح این روش مزایای بسیار زیادی نسبت به روش سادهتر دو بعدی دارد اما پیچیدگیهای آن نیز بیشتر است.
روش سوم که QSAR چهار بعدی است، یک روش توسعه یافته از QSAR سه بعدی میباشد و توسط هاپفینگر[12] و همکارانش ارائه شد [9] که اطلاعات مربوط به صورتبندی را در بعد چهارم در نظر میگیرد. مشابه با روش CoMFA، QSARچهار بعدی با مشخص کردن یک مجموعه از نقاط شبکه که خصوصیات مولکول را ارزیابی کند شروع میشود. این روش علاوه بر نقاط شبکه از کل صورتبندی، نمونه برداری کرده و از اطلاعات بدست آمده از آن استفاده میکند تا سلولهای اشغال شده در شبکه را ارزیابی کند و از این خصوصیات مولکولی برای ساختن مدل استفاده میکند.
1-3) اهداف QSAR
روابط کمیساختار – فعالیت باید به عنوان ابزاری علمیتلقی گردند که اجازه ی کشف و همچنین تجزیه و تحلیل روابط نهفته در میان دادههای موجود را به ما میدهند. اهداف زیادی را از ایجاد یک QSAR میتوان برشمرد که تعدادی از آنها به صورت زیر است[8]:
1- پیش بینی فعالیت زیستی وخصوصیات فیزیکو- شیمیایی
2- درک بهتر مکانیسم عمل دریک سری از ترکیبات شیمیایی
3- صرفه جویی درهزینههای تولید محصول ( داروها ، آفت کشها ، و ترکیبات شیمیایی جدید)
4- کاهش دادن ودربرخی موارد حتی جایگزینی استفاده از حیوانات آزمایشگاهی
با توجه به این اهداف، مدل سازی خصوصیات مایعات یونی که از پرکاربردترین ترکیبات در علم شیمی بشمار میروند، میتواند بسیار مفید واقع گردد. در ادامه مایعات یونی به صورت مختصر معرفی گردیدهاند.
1-4) نگاهی گذرا برمایعات یونی
فرم در حال بارگذاری ...
[پنجشنبه 1398-07-25] [ 06:40:00 ب.ظ ]
|